Kiváló-Minőségi RU58841 androgén-függő betegségek porkezelése CAS:154992-24-2

   Az androgénreceptor antagonista paradigma

Az RU58841 (CAS 154992-24-2) a nem szteroid antiandrogének egy megkülönböztető osztályát képviseli az arilhidantoin családon belül, eredetileg Roussel Uclaf fejlesztette ki az 1990-es években, az androgénfüggő bőrgyógyászati ​​állapotok helyi terápiás jelöltjeként. Bár a vegyület a 2. fázisú klinikai vizsgálatokig jutott akne és androgén alopecia kezelésére, mielőtt abbahagyták volna, továbbra is értékes kutatási eszköz maradt a helyi androgénreceptor-antagonizmust szisztémás hormonális zavarok nélkül feltáró kutatók számára. Ez a vizsgálat az RU58841 por részletes feltárását adja a laboratóriumi kutatások szemszögéből, kitérve annak hatásmechanizmusára, fizikai-kémiai tulajdonságaira, kutatási alkalmazási területeire és a kísérleti tervezés szempontjából releváns farmakológiai paraméterekre.

Az RU58841 molekulaképlete C17H18F3N3O3, molekulatömege 369,34 g/mol. A vegyületet fehér vagy törtfehér szilárd por formájában szállítják, amelynek tisztasága jellemzően meghaladja a 98%-ot, amint azt nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával igazolják. Kémiai szerkezete egy trifluor-metil-csoportot és egy nitrilrészt tartalmaz, amelyek hozzájárulnak az androgénreceptorhoz való nagy -affinitással történő kötődéshez.

Az RU58841 oldhatósági profilja kritikus szempont a lokális vivőanyagokat készítő kutatók számára. A vegyület kiváló oldhatóságot mutat dimetil-szulfoxidban, a közölt koncentrációk elérik a 64 mg/ml-t (körülbelül 173 mM). Dimetil-formamidban és etanolban is oldódik 33 mg/ml koncentrációig. Ez az oldhatósági sokoldalúság lehetővé teszi a kutatók számára, hogy törzsoldatokat és munkahígításokat készítsenek különböző kísérleti koncentrációkban. Az optimális oldódás érdekében a kutatók az oldatot ultrahangos keveréssel 37 fokra melegíthetik.

Az RU58841 por tárolási követelményei jól-jellemződnek. A kiszáradt por több mint két évig stabil marad, ha -20 fokon tárolják, míg az oldatos-fázisú tárolás -20 fokon legfeljebb egy hónapig javasolt. A 4 fokos rövid távú tárolás napokig vagy hetekig elfogadható. Ezek a paraméterek biztosítják a kísérleti reprodukálhatóságot megfelelő kezelési protokollok betartása esetén.

Az alapvető mechanizmus, amellyel az RU58841 kifejti hatását, az androgénreceptor (AR) kompetitív antagonizmusa. A vegyület nagy affinitással kötődik az AR-hez, 1,8 nM disszociációs állandót (Kd) mutat a humán androgén receptor, 1,1 nM a patkány receptor, 5,6 nM az egér receptor és 1,3 nM és 1,4 nM a hörcsög prosztata és oldalsó szerv receptora esetében. Ez a kötődési affinitás az RU58841-et az endogén androgének, különösen a dihidrotesztoszteron (DHT) és a tesztoszteron erős versenytársává teszi.

Az RU58841 által okozott AR antagonizmus molekuláris mechanizmusát humán prosztatarák PC3 sejtekkel végzett transzfekciós vizsgálatokkal tisztázták. Amikor a vad típusú androgénreceptort ko-transzfektáltuk egy androgén-reszponzív riporterkonstrukcióval, sem az RU58841, sem más antiandrogének (hidroxiflutamid, Casodex) nem mutattak fokozott AR transzkripciós aktivitást a 10-0-17-től kompetitív vegyületig terjedő koncentrációkban. elnyomja a DHT{10}}indukált AR-aktiválást. Az RU58841 hatékonysága ebben a tekintetben a hidroxiflutamidéhoz volt hasonlítható, így inkább valódi antagonista, semmint részleges agonista.

Lényeges, hogy az RU58841 nem aktiválja az androgén receptort androgének hiányában. Ez különbözteti meg bizonyos más antiandrogénektől, amelyek bizonyos körülmények között agonista tulajdonságokat mutathatnak. A vegyület antagonizmusa kompetitív jellegű-elfoglalja az AR ligandum-kötő doménjét, megakadályozva a DHT kötődését, és ezt követően blokkolva a downstream transzkripciós eseményeket, amelyek egyébként androgén-közvetített génexpresszióhoz vezetnének.

Az RU58841 meghatározó jellemzője, amely különösen értékessé teszi a bőrgyógyászati ​​kutatások számára, a kifejezett szövetszelektivitása. Helyileg alkalmazva a vegyület erős helyi hatásokat fejt ki, miközben minimális szisztémás antiandrogén aktivitást mutat. Ezt a tulajdonságot olyan hörcsögmodelleken mutatták be, ahol az RU58841 helyi alkalmazása állatonként 1 ug dózisban dózisfüggően regressziót indukált az oldalsó szervek területén, ugyanakkor mentes maradt a mély mellékszervekre kifejtett antiandrogén hatástól, és nem változtatta meg a tesztoszteronszintet még állatonként 100 ug dózisig sem.

Úgy tűnik, hogy a szövetszelektivitás több tényezőből ered. Először is, a helyi adagolás a vegyületet közvetlenül a célszövetekbe -a szőrtüszőbe és a faggyúmirigybe- juttatja, ahol az androgénreceptorok közvetítik a DHT kóros hatásait. Másodszor, a vegyület farmakokinetikai profilja, amelyet a plazma felezési ideje rövid, kevesebb, mint egy óra, korlátozza a szisztémás expozíciót. Harmadszor, az RU58841 minimális átalakuláson megy keresztül aktív metabolitokká; körülbelül csak 1%-a alakul át az RU56279 aktív metabolitjává, szemben az RU56187 analóg 77%-ával. Ez a metabolikus profil tovább korlátozza az aktivitást az alkalmazás helyére.

Az androgenetikus alopecia csonkfarkú makákó modelljét használó főemlősvizsgálatokban az RU58841 helyi alkalmazása erőteljes növekedést eredményezett a szőr sűrűségében, megvastagodásában és hosszában, miközben nem észleltek szisztémás hatást. A vegyület hatásosnak bizonyult humán fejbőr xenograft modellekben is, ahol az 1%-os helyi készítmény 103%-os növekedést eredményezett az egészséges szőrtüszők számában, ami meghaladta az orális finaszterid mellett megfigyelt 88%-os növekedést.

Az RU58841 por kutatási eszközként szolgál több kísérleti területen. Az elsődleges alkalmazás az androgénreceptor jelátvitel szerepének vizsgálatát foglalja magában a szőrtüszőbiológiában és a faggyúmirigyek működésében. A kutatók a vegyületet androgén-függő bőrbetegségek, köztük androgén alopecia, akné és hirsutizmus tanulmányozására használják.

Az in vitro alkalmazások közé tartoznak az AR-közvetített transzkripciót vizsgáló sejtkultúra-vizsgálatok, ahol az RU58841-et az androgén-indukált génexpresszió blokkolására használják releváns sejtvonalakban, például dermális papillasejtekben és szebocitákban. A vegyület magas receptorkötő affinitása és specificitása alkalmassá teszi receptorkötési vizsgálatokra és kompetíciós vizsgálatokra.

Az in vivo kutatási modellek között szerepel a faggyúmirigy-szuppresszió értékelésére szolgáló hörcsög oldali szervmodell, az androgenetikus alopecia csonkfarkú makákómodellje, valamint a tesztoszteronnal kezelt{0}}meztelen egereken végzett humán fejbőr xenograft modelljei. Ezek a modellek következetesen bizonyították, hogy az RU58841 képes elősegíteni a hajnövekedést és csökkenteni az androgén-közvetített szöveti válaszokat.

A kutatási készítményekben javasolt felhasználási koncentráció 0,1% és 5% között van. Helyi alkalmazáshoz a vegyületet jellemzően vivőanyagokban, például etanolban, propilénglikolban vagy ezek kombinációiban oldjuk. A kutatóknak meg kell jegyezniük, hogy az RU58841 kutatási vegyi anyagként van besorolva, és humán terápiás felhasználásra nem engedélyezett.

Az RU58841 farmakokinetikai profilját a plazma felezési ideje különösen rövid, kevesebb, mint egy óra. Ez a paraméter jelentős hatással van a kísérleti tervezésre és értelmezésre. A rövid szisztémás felezési idő- azt jelenti, hogy minden vegyület, amely a keringésbe kerül, gyorsan kiürül, ami korlátozza a lehetséges szisztémás hatásokat.

A plazma felezési ideje és a receptorszintű hatástartam közötti összefüggés azonban körültekintő értelmezést igényel. A rövid plazma felezési idő-nem feltétlenül jelzi a receptorok rövid időtartamát. A vegyületnek az androgénreceptorhoz való kötődése lényegesen hosszabb ideig fennmaradhat, mint a keringésben való jelenléte. Anekdotikus bizonyítékok arra utalnak, hogy az androgénreceptor-gátlás hatékony időtartama körülbelül 48 óráig tarthat.

A helyi alkalmazás további farmakokinetikai előnyöket biztosít. Az út elkerüli a kiterjedt first-hepatikus metabolizmust, különösen az N-dealkilezési útvonalakat, amelyek egyébként inaktiválnák a vegyületet. Ez lehetővé teszi a hatékony regionális kezelési koncentráció elérését a szisztémás adagoláshoz képest alacsonyabb teljes vegyületexpozíció mellett.

A kutatási körülmények között az RU58841 adagolása jelentősen eltér a kísérleti modelltől és a végponttól függően. A hörcsög oldalsó szervmodelljében már állatonként 1 ug helyi adagok is mérhető hatásokat váltottak ki. A főemlősökön végzett vizsgálatok során 5%-os (v/v) készítményt alkalmaztak a kopasz frontális fejbőrre. A humán fejbőr xenograft modelljeihez 1%-os etanolos, helyileg alkalmazott készítményeket alkalmaztak.

Az RU58841 „kerékpározás” fogalma a kutatási összefüggésekben lényegesen eltér az anabolikus -androgén szteroidok használatához kapcsolódó kerékpározási protokolloktól. Az RU58841 esetében a kerékpározás a helyi alkalmazás mintájára utal, nem pedig a ciklus utáni terápia követelményére. A tipikus kutatási protokollok napi alkalmazást foglalnak magukban, és egyes kutatók minden -másik-napi adagolási rendet vizsgálnak a vegyület hosszan tartó receptorfoglaltsága alapján.

Az RU58841 alkalmazásának abbahagyása az androgénreceptorok elérhetőségének fokozatos visszatérését eredményezi, mivel a vegyület nem változtatja meg tartósan a receptor expresszióját vagy működését. Az androgénreceptorok jelen maradnak; az aktív kezelés során egyszerűen lefoglalja őket az antagonista. A leállítás után az endogén androgének ismét kötődhetnek és jelátvitelt kezdeményezhetnek.

Az RU58841 kutatási kontextusban történő alkalmazását követő ciklus utáni terápia-kérdése gondos megkülönböztetést igényel az anabolikus szteroid ciklusokhoz kapcsolódó PCT protokolloktól. Az RU58841 receptor-szintű antagonistaként működik, nem pedig az endogén androgéntermelés gátlásaként. Nincs hatással a tesztoszteron szintézisére, a luteinizáló hormonra vagy a tüsző{6}}stimuláló hormonra. Ezért a hypothalamus{8}}hipofízis-gonadális tengelye érintetlen marad az RU58841 kezelés alatt.

Ellentétben a szteroid androgénekkel, amelyek negatív visszacsatolás révén elnyomják az endogén tesztoszteron termelést, az RU58841 mechanizmusa teljes mértékben a célszövet szintjén működik. A vegyület nem változtatja meg a keringő androgénkoncentrációt. Következésképpen nincs fiziológiai követelmény, hogy a PCT a kezelés abbahagyása után helyreállítsa az endogén hormontermelést.

Az „átmeneti időszak” fogalma azonban releváns lehet az RU58841 kutatási protokollokban történő megszüntetésekor. Ahogy a receptorok kihasználtsága csökken, és az endogén androgének újra hozzáférnek az AR-hoz, az androgén jelátvitel által közvetített biológiai hatások fokozatosan visszatérnek. A kutatóknak figyelembe kell venniük ezt a fokozatos visszatérést a kísérletek tervezésekor és az eredmények értelmezésekor.

Kutatási vegyi anyagként az RU58841 megfelelő laboratóriumi kezelési eljárásokat igényel. A vegyületet csak ellenőrzött kutatási környezetben szabad megfelelő egyéni védőfelszereléssel használni. A klinikai fejlesztés leállítása azt jelenti, hogy az átfogó humánbiztonsági adatok korlátozottak maradnak, ami megerősíti a felelős laboratóriumi gyakorlat fontosságát.

A szisztémás expozíció, bár a helyi alkalmazás minimálisra csökkenti, továbbra is szempont a kutatási körülmények között. A vegyület azon képessége, hogy áthatol a bőrön, azt jelenti, hogy bizonyos mértékben felszívódik. A kutatóknak megfelelő elszigetelési intézkedéseket kell alkalmazniuk a por kezelése és az oldatok elkészítése során.

Az RU58841 különálló helyet foglal el az antiandrogén kutatási eszközök között. A finaszteriddel ellentétben, amely gátolja a tesztoszteron DHT-vé alakításáért felelős 5 -reduktáz enzimet, az RU58841 közvetlenül a receptorok szintjén fejti ki hatását. Ez a mechanikai különbség azt jelenti, hogy az RU58841 blokkolja mind a tesztoszteron, mind a DHT hatását, míg a finaszterid csak a DHT képződését csökkenti, miközben a tesztoszteront nem érinti.

A szisztémás antiandrogénekhez, például a flutamidhoz vagy a bikalutamidhoz képest az RU58841 a helyi bejuttatás és a szövetszelektivitás előnyét kínálja. A szisztémás antiandrogének befolyásolják az androgén jelátvitelt az egész testben, míg az RU58841 hatása az alkalmazás helyére lokalizálható. Ez a megkülönböztetés teszi az RU58841-et különösen értékessé a bőrben és a szőrtüszőben jelentkező androgénhatások tanulmányozásában a szisztémás változók összezavarása nélkül.

Kereskedelmi nevek	RU58841;PSK-3841;HMR-3841
CAS	154992-24-2
Moláris tömeg	369.344
MF	C17H18F3N3O3
Tisztaság	98% felett
Megjelenés	Fehér kristályos por

 

 

Bármilyen szüksége van, kérjük lépjen kapcsolatba velünk

E-mail: Jasonraws106@gmail.com

WhatsApp: +86-15572565525
Távirat: +86-15871669785

   

                                  

 

Az RU58841 por egy jól jellemzett kutatási eszköz az androgénreceptor-antagonizmus bőrgyógyászati ​​összefüggésben történő vizsgálatára. Magas receptorkötési affinitása, szöveti szelektivitása és kedvező helyi farmakokinetikája alkalmassá teszi a szőrtüszőkben és faggyúmirigyekben zajló androgén-függő folyamatok tanulmányozására. A vegyület rövid felezési ideje a plazmában és minimális szisztémás hatása lehetővé teszi a kutatóknak, hogy a szisztémás antiandrogén beadással összefüggő zavarok nélkül vizsgálják meg a lokalizált androgén jelátvitelt.

Az RU58841-gyel kísérleteket tervező kutatók számára elengedhetetlen annak fizikai-kémiai tulajdonságainak, hatásmechanizmusának és farmakokinetikai paramétereinek megértése a robusztus kutatási protokollok kidolgozásához. A vegyület megszűnt klinikai jelöltként való státusza nem csökkenti kutatási eszközként való értékét; inkább az RU58841-et egy jól tanulmányozott antagonistaként-pozicionálja meghatározott farmakológiai profillal, amely továbbra is megalapozza a bőr és a haj androgénreceptor-biológiájával kapcsolatos ismereteinket.

Népszerű tags: Kiváló minőségű ru58841 androgénfüggő betegségek porkezelése